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Drug Safety Mail: Rhabdomyolyse nach Interaktion zwischen Simvastatin mit Amiodaron

In einer aktuellen Drug Safety Mail der AkdÄ vom Februar 2017 wird noch einmal vor einer klinisch relevanten Interaktion zwischen Amiodaron (200 mg/d) und Simvastatin (40 mg/d) gewarnt [1]. Die Patientin im angesprochenen Fallbericht entwickelte unter dieser Medikation eine Rhabdomyolyse und musste daraufhin 10 Tage stationär behandelt werden. Die Therapie wurde abgebrochen.

Ein Blick in die SCHOLZ Datenbank hätte die Interaktion wahrscheinlich verhindern können. Der Nutzer hätte hier nach Erkennen der Interaktion mit Hilfe des MDDI Calculators eine Dosisanpassung von Simvastatin vornehmen oder mit Hilfe des Optimierungssystems ein risikoärmeres, äquipotentes Statin auswählen können.

In der SCHOLZ Datenbank erscheint im Risikoanalyse-Bildschirm bei dieser Kombination eine rote Wechselwirkungsampel  (Relevanz gefährlich; Häufigkeit: sehr häufig) mit dem Hinweis, dass diese rote Ampel ab einer Tagesdosis von >20 mg gilt. Außerdem wird neben dem Simvastatin im Medikationsfenster ein orangefarbener DI-Button (DI = Drug Interaction) sichtbar, der auf die kinetische Interaktion hinweist (Abbildung oberer Teil).

Beim Blick ins Optimierungssystem wird auch sofort die Dosisabhängigkeit dieser Wechselwirkung anhand der Ampelfarbe deutlich (Abbildung mittlerer Teil) [2,3]. Hier hätte man nun auch die Möglichkeit ein risikoärmeres Statin mit gleicher Wirkstärke auszuwählen wie z.B. Rosuvastatin oder Pitavastatin. Fluvastatin und Pravastatin sind zwar in diesem Fall auch risikoärmer, allerdings erreicht man mit den im Handel befindlichen Stärken nicht die gleiche LDL-Senkung wie 40 mg/d Simvastatin [4].

Ein Blick in das MDDI-Protokoll der SCHOLZ Datenbank (Abbildung unten) zeigt außerdem, dass die Inhibition des Enzyms CYP3A4 durch Amiodaron die Ursache dieser Interaktion ist, was durchaus als bekannt vorausgesetzt werden kann. Darüber hinaus ist hier aber die Vorhersage des geschätzten Plasmaspiegelanstiegs auf 183 % interessant. Dies bedeutet, dass die Patientin durch die CYP3A4-Inhibition mit der Dosierung von 40mg/d wahrscheinlich einen ähnlichen Plasmaspiegel aufweist wie bei einer Gabe von 80mg/d Simvastatin. Die Gabe der 80 mg Simvastatin-Dosierung wird in Fachkreisen generell kritisch diskutiert [4]. Außerdem ist die Patientin in einem Alter, in dem das Risiko für eine Rhabdomyolyse ohnehin erhöht ist. Demnach hätte hier die Simvastatin-Dosis mit Beginn der Amiodaron-Gabe entsprechend des MDDI Protokolls um ca. 50% gesenkt werden müssen, oder – wie bereits oben diskutiert – das Statin durch ein risikoärmeres ersetzt werden müssen.

Mehr Informationen zu diesen und anderen Arzneimittelrisiken sowie zur SCHOLZ Datenbank finden Sie unter www.scholz-datenbank.de bzw. www.eprax.de.

 

Quellen

[1] Drug Safety Mail 2017-06 http://akdae.de/Arzneimittelsicherheit/DSM/Archiv/2017-06.html

[2] FI Zocor, Juni 2015

[3] https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm283137.htm

[4] https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm

Neu in der SCHOLZ Datenbank: Isavuconazol, ein Antimykotikum mit einigen kinetischen Interaktionen

Mit Isavucoazol (Cresemba®) kam im November ein neues Antimykotikum zur Infusion oder oralen Gabe in den Handel.

Unter Gesichtspunkten der Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) sollte beachtet werden, dass diese Substanz vielfältige Interaktionen auf kinetischer Ebene hervorrufen kann.

Isavuconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert und ist selbst auch ein moderater Inhibitor von CYP3A4. In vitro-Studien weisen auf eine Hemmung sowie eine Induktion weiterer CYP-Enzyme hin. Außerdem hemmt Isavuconazol in geringem Ausmaß die Transportproteine P-gp (P-Glycoprotein), BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) und OCT2 (Organic Cation Transporter).

Somit müssen Interaktionen mit CYP3A4-Induktoren sowie -Inhibitoren berücksichtigt werden. Weiterhin müssen Wechselwirkungen mit CYP3A4-Substraten und Substraten der benannten Transportproteine berücksichtigt werden, die eine geringe therapeutische Breite besitzen wie z.B. Immunsuppressiva, Zytostatika oder Digoxin. Aufgrund der weiteren in vitro nachgewiesenen CYP-Hemmungen ist mit diversen sensitiven CYP-Substraten Vorsicht geboten (Z.B. CYP2B6-Substrate wie Bupropion).

Als Kontraindikation gilt das familiäre Short-QT-Syndrom, da Isavuconazol das QT-Intervall verkürzen kann. Auch die gleichzeitige Gabe mit Substanzen, die das QT-Intervall verkürzen, sollte nur mit Vorsicht durchgeführt werden.

Mehr Information zu diesen und anderen Wechselwirkungen, Nebenwirkungen oder Kontraindikationen dieses Arzneimittels finden Sie in der SCHOLZ Datenbank via www.scholz-datenbank.de bzw. www.eprax.de.

Neu in der SCHOLZ Datenbank – Wir stellen das Risikoprofil des neuen Wirkstoffs Naloxegol vor

Naloxegol (Moventig®) ist ein peripher wirksamer μ-Rezeptor-Antagonist, der zur Behandlung der Opioid-induzierten Obstipation eingesetzt wird. Naloxegol ist das PEGylierte Derivat des bekannten zentralwirksamen μ-Rezeptor-Antagonisten Naloxon. Naloxegol ist auch ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glycoprotein (P-gp). Durch die PEGylierung und den Transport über P-gp soll eine Wirkung von Naloxegol im ZNS verhindert werden. Unter Gesichtspunkten der Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) müssen v.a. gastrointestinale Nebenwirkungen und pharmakokinetische Wechselwirkungen berücksichtigt werden.

 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö und abdominale Schmerzen, die v.a. in höheren Dosierungen auftreten (sehr häufig ≥ 10%). Durch Dosisreduktion kann die Verträglichkeit erhöht werden. Häufig traten auch andere gastrointestinale Beschwerden wie Erbrechen, Übelkeit und Flatulenzen auf. Gelegentlich wurde das Auftreten eines Opioid-Entzugs-Syndroms beobacht, obwohl die ZNS-Gängigkeit von Naloxegol minimal ist.

Pharmakokinetische Interaktionen

Naloxegol wird über das Cytochrom P-450-Enzym CYP3A4 metabolisiert. Starke CYP3A4-Inhibitoren sind kontraindiziert. Bei mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren reicht eine Dosisreduktion, um die gastrointestinale Verträglichkeit von Naloxegol zu gewährleisten und die Auslösung eines Opioid-Entzugs-Syndroms zu vermeiden. Auch CYP3A4-Induktoren sollten während einer Therapie mit Naloxegol vermieden werden.

P-gp-Inhibitoren wie z.B. Chinidin führten ebenfalls zu einem leichten Anstieg der Naloxegol-Plasmaspiegel, allerdings wird die ZNS-Penetration von Naloxegol nicht erhöht. Somit sind durch eine P-gp-Inhibition wahrscheinlich nicht vermehrt Nebenwirkungen zu erwarten, wenn nicht gleichzeitig eine moderate bis starke CYP3A4-Inhibition erfolgt. Allerdings hängen P-gp- und CYP3A4-Inhibition in den meisten Fällen zusammen.


Diese Informationen stellen einen Auszug der risikorelevanten Hinweise dar. Mehr Information zu diesen und anderen Arzneimittelrisiken finden Sie in der SCHOLZ Datenbank via www.scholz-datenbank.de bzw. www.eprax.de.