Validierung des MDDI Calculators bei multiplen Interaktionen

Die Publikationen über in-vivo-Studien zu pharmakokinetischen Interaktionen konzentrieren sich auf die Betrachtung von Arzneimittel-Pärchen wie zum Beispiel Simvastatin als CYP3A4-Substrat und Clarithromycin als CYP3A4-Inhibitor. Insofern lag der Fokus der Validierungsarbeiten für den MDDI Calculator bisher darauf, die Berechnungsergebnisse für die Veränderung der AUC und daraus ableitbarer Schätzungen für eine Dosisanpassung mit ca. 160 solcher Arzneimittelkombinationen und ihren in-vivo gemessenen AUC-Werten bei Interaktion zu vergleichen.

In-vivo-Studien mit 3 oder gar 4 Arzneimitteln mit der Zielsetzung, die Veränderung eines dieser Arzneimittel durch die 2 oder 3 übrigen zu ermitteln, sind selten. Dabei ist von besonderem Interesse, wenn das betroffene Arzneimittel bei mehreren Transport- oder Metabolisierungsprozessen im Sinne multipler Interaktionen beeinflusst wird.

Niemi et al. [1] berichteten schon 2003 über den Einfluss von Gemfibrozil und/oder Itraconazol allein oder in Kombination auf die AUC von Repaglinid. In einer randomisierten, placebo-kontrollierten cross-over Studie wurde festgestellt, dass Itraconazol allein die AUC von Repaglinid geringfügig auf das 1,4-fache erhöht. Als Ursache dafür wird die starke Hemmung des allerdings untergeordneten Abbauwegs über CYP3A4 angenommen. Gemfibrozil allein ließ die AUC von Repaglinid erheblich auf das 8,1-fache ansteigen. Als Ursache dafür wird die starke Hemmung des wesentlichen Abbauwegs über CYP2C8 angenommen.

Die Kombination von Gemfibrozil und Itraconazol führte demgegenüber zu einem drastischen Anstieg der AUC auf das 19,4-fache. Es ist anzunehmen, dass Gemfibrozil über die Hemmung von OATP1B1 im Darm die Bioverfügbarkeit von Repaglinid starkt erhöht. Dafür sprechen auch die zeitweilig bis zum 70-fachen erhöhten Plasmakonzentrationen. In einer anderen in-vivo-Studie aus dem Jahr 2005 konnte die Arbeitsgruppe um Niemi [2] ähnliche Effekte von Itraconazol und Gemfibrozil allein und in Kombination auf die AUC von Loperamid messen, wobei bei dieser Interaktion die Hemmung des P-gp neben CYP3A4 und CYP2C8 eine wichtige Rolle spielen soll.

Die Simulation dieser in-vivo-Szenarien mit dem MDDI Calculator ergab exzellente Übereinstimmung, sowohl was die AUC-Entwicklung bei 2-Arzneistoff- als auch 3-Arzneistoff-Interaktion anbelangt, wobei die erwarteten Werte weniger als 5% von den gemessenen in-vivo Werten abweichen.

 

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1) Effects of gemfibrozil, itraconazole, and their combination on the pharmacokinetics and Pharmacodynamics of repaglinide: potentially hazardous interaction between Gemfibrozil and repaglinide; Niemi et al.; Diabetologia (2003) 46:347–35

2) Itraconazole, gemfibrozil and their combination markedly raise the plasma concentrations of loperamide. Niemi et al.; Eur J Clin Pharmacol. (2006) 62(6):463-72.