Archiv für den Monat: Juni 2015

Johanniskraut-Präparate- Neues aus dem Stufenplanverfahren

Johanniskraut (Hypericum perforatum) ist ein bekannter und potenter Induktor von Cytochrom P450-Enzymen. Im Beipackzettel zahlreicher Arzneimittel wird vor der gleichzeitigen Einnahme von Johanniskraut-Präparaten gewarnt. Vor allem Wirkstoffe, die über das Enzym CYP3A4 verstoffwechselt werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, sollten nicht mit Johanniskraut kombiniert werden. Die Inhaltsstoffe von Johanniskraut können Cytochrom P450-Enyzmsysteme induzieren und beschleunigen so den Abbau dieser Wirkstoffe. Die Folge sind verringerte Plasmaspiegel, die zu einem Verlust der Wirkung des jeweiligen Arzneimittels führen können. Weiterhin kann der Efflux-Transporter P-Glycoprotein (P-gp) durch Johanneskraut induziert werden, was ebenfalls zu verminderten Plasmaspiegeln von Substanzen führen kann, die Substrate des P-gp darstellen.

Auch wenn man Johanniskraut im ersten Moment meist mit kinetischen Interaktionen assoziiert, sollte man daran denken, dass bei gleichzeitiger Anwendung anderer Antidepressiva, die vor allem auf das Serotoninsystem wirken, die Gefahr eines Serotoninsyndroms erhöht wird.

Im Jahr 2005 wurden in einem Bescheid des BfArM differenzierte Darstellungen von Interaktionen, Nebenwirkungen und Gegenanzeigen in den Produktinformationen von Johanniskraut-Präparaten gefordert. Gegen diesen Bescheid wurde seitens der pharmazeutischen Hersteller Widerspruch eingelegt. Nun geht es darum, dass von der Forderung zur Änderung der Produktinformation im ursprünglichen BfArM-Bescheid niedrig dosierte Johanniskrautpräparate mit einer Tagesdosis unter 1 g Drogenäquivalent oder 1 mg Hyperforin ausgenommen sind. Die Produktinformationen nicht ausgenommener Präparate müssen ab dem 01.12.2016 die geforderten Änderungen enthalten. Dabei geht es z.B. um Wechselwirkungen mit einigen Immunsuppressiva, Zytostatika, HIV-Therapeutika, Antikoagulantien, hormonelle orale Kontrazeptiva oder auch weitere Antidepressiva.

Mehr Information zu diesen und anderen Wechselwirkungen finden Sie in der SCHOLZ Datenbank via www.scholz-datenbank.de bzw. www.eprax.de.

Olaparib, ein neuer Wirkstoff im Bereich der Onkologie – Teil 2: Pharmakokinetik

Der neue PARP-Inhibitor (PARP = Poly(ADP-ribose)-Polymerase), der zur Monotherapie spezieller Arten von Ovarial-, Eileiter oder Peritonealkarzinomen eingesetzt wird, wurde bereits im letzten Blog vorgestellt. Hier wurden der Wirkmechanismus sowie die daraus resultierende Nebenwirkungen und pharmakodynamische Wechselwirkungen näher betrachtet. Heute wollen wir uns die pharmakokinetischen Interaktionen dieses Wirkstoffes anschauen.

Welche pharmakokinetischen Interaktionen müssen bei einer Therapie mit Olaparib berücksichtigt werden?

Olaparib wird über die Cytochrom P450-Enzyme CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. In vitro war Olaparib auch Substrat des Effluxtransporters P-Glycoprotein (P-gp).

Bei Kombination von Olaparib mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder P-gp-Inhibitoren kann es zu einem signifikanten Anstieg des Olaparib-Plasmaspiegels kommen. Dies kann zu erhöhter Toxizität  und einem verstärkten Auftreten von Nebenwirkungen führen. Einige CYP3A4-Inhibitoren sind gleichzeitig auch P-gp-Hemmer. Die Kombination ist zu vermeiden. Ggf. kann die Olaparib-Dosis nach den Empfehlungen zur Dosisanpassung in der Fachinformation reduziert werden (schauen Sie dazu auch in den Vorschlagstext bei dieser Interaktion in der aktuellen SCHOLZ Datenbank).

Natürlich ist auch die Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren kritisch, da der Therapieerfolg gefährdet sein kann. Somit sollte dies vermieden werden.

Olaparib kann CYP3A4 und die Transportproteine P-gp, BCRP (breast cancer resistance protein), OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide), OCT1 und OCT2 (organic cation transporter) in vitro hemmen. Eine Beeinflussung der Plasmakonzentrationen von Substraten dieser Proteine in vivo ist nicht auszuschließen. Auch hier ist mit bestimmten Arzneimitteln wie z.B. einigen Statinen Vorsicht angebracht.

Induktive Effekte auf CYP-Enzyme oder Transportproteine sind nicht bekannt, können aber nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva unter Olaparib-Therapie nicht gewährleistet.

Mehr Information zu diesen und anderen Wechselwirkungen finden Sie in der SCHOLZ Datenbank via www.scholz-datenbank.de bzw. www.eprax.de.

 

Olaparib, ein neuer Wirkstoff im Bereich der Onkologie – Teil 1: Pharmakodynamik

Olaparib (Lynparza®) ist ein neuer PARP-Inhibitor (PARP = Poly(ADP-ribose)-Polymerase), der zur Monotherapie spezieller Arten von Ovarial-, Eileiter oder Peritonealkarzinomen eingesetzt wird.

Unter Aspekten der Arzneimitteltherapiesicherheit (AMTS) muss natürlich die Eignung dieser Substanz für den Patienten vor der Anwendung sorgfältig geprüft werden. Dazu gehört u.a. die Abwägung potentieller Risiken für den Patienten. Bei diesem Wirkstoff müssen sowohl pharmakodynamische, als auch einige pharmakokinetische Wechselwirkungen betrachtet werden.

In diesem ersten Beitrag zu Olaparib wollen wir zunächst die pharmakodynamischen Wechselwirkungen näher betrachten. Dazu schauen wir uns den Wirkmechanismus von Olaparib und die pharmakodynamischen Interaktionen an.

Wir wirkt Olaparib und für wen ist dieses Medikament geeignet?

Poly(ADP-ribose)-Polymerasen sind an der Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen beteiligt. Der Wirkstoff Olaparib bindet an DNA-assoziierte PARP, so dass dieses Enzym nicht mehr von der DNA dissoziieren kann. Dies führt im Endeffekt zu Dopperlstrangbrüchen der DNA während der Zellreplikation.

Diese Schäden können normalerweise durch die sog. homologe Rekombinationsreparatur behoben werden. Dafür sind sog. BCRA-Gene (breast cancer susceptibility gene) essentiell, die entsprechende Reparaturproteine kodieren. Wenn diese Gene durch eine Mutation verändert sind, kommen andere, stärker fehlerbehaftete Reparaturwege zum Einsatz, welche letztendlich zu genomischer Instabilität und damit zum Absterben der Krebszellen führen.

Somit kann der Wirkstoff nur bei Patientinnen mit BCRA-Mutation eingesetzt werden.

Welche pharmakodynamischen Interaktionen müssen bei einer Therapie mit Olaparib berücksichtigt werden?

Bei gleichzeitiger Anwendung von Olaparib und anderen onkologischen Arzneimitteln, einschließlich DNA-schädigender Substanzen, kam es in klinischen Studien zu einer Potenzierung und Verlängerung der myelosuppressiven Toxizität. Diese verstärkte Knochenmarkssuppression kann das Auftreten von Anämien, Neutropenien, Thrombozytopenien oder Lymphopenien fördern. Somit darf Olaparib nicht zusammen mit anderen onkologischen Arzneimitteln angewendet werden.

Die verstärkte Immunsuppression muss ebenfalls berücksichtigt werden. Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung von Immunsuppressiva und Impfstoffen Vorsicht geboten sowie eine sorgfältige Überwachung der Patienten angezeigt.

Im nächsten Blog beleuchten wir die pharmakokinetischen Interaktionen von Olaparib. Falls Sie sich vorher informieren möchten, schauen Sie einfach in Ihre SCHOLZ Datenbank.

Mehr Information zur SCHOLZ Datenbank via www.scholz-datenbank.de bzw. www.eprax.de.