Kategorie-Archiv: Wechselwirkungen von Medikamenten

Update Wechselwirkungen – Erhöhte Blutungsgefahr durch gleichzeitige Anwendung von Antidepressiva und nichtsteroidalen Antirheumatika

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) hemmen bekanntlich die Blutgerinnung, indem sie das Enzym Cyclooxygenase 1 (COX1) inhibieren, welches für die Synthese von Thromboxan A2 essentiell ist. Thromboxan A2 fördert die Thrombozytenaggregation und wirkt vasokonstriktorisch. ASS hemmt die COX1 irreversibel, während die anderen NSAR die Blutgerinnung reversibel hemmen.

Auch Antidepressiva, v.a. selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) oder Serotonin Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren (SNRI), haben Einfluss auf die Blutgerinnung, da Serotonin eine wichtige Rolle in der Hämostase spielt: Über eine Signalkaskade sorgt Serotonin für die Freisetzung des von-Willebrand-Faktors und fördert dadurch die Thrombozytenaggregation. Weiterhin wirkt es vasokonstriktorisch.

Epidemologische Fallkontroll- und Kohortenstudien zeigten, dass es einen Zusammenhang zwischen gastrointestinalen Blutungen und der Anwendung von serotonergen Antidepressiva gibt. Diese Studien zeigen ebenfalls, dass der gleichzeitige Gebrauch von Acetylsalicylsäure oder NSAR den Effekt potenzieren kann.

 Neue Erkenntnisse:

In einer kürzlich im British Medical Journal erschienen retrospektiven Kohortenstudie der koreanischen Arzneimittelbehörde wird über ein um 60% erhöhtes Risiko für intrakranielle Blutungen bei Kombination von Antidepressiva mit NSAR innerhalb von 30 Tagen nach der erstmaligen Kombination berichtet [1]. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Klassen der Antidepressiva. Im Gegensatz zu den gastrointestinalen Blutungen, für die schon bei Monotherapie mit NSAR oder einem serotonergen Antidepressivum ein erhöhtes Risiko besteht, gibt es keine Hinweise, dass Antidepressiva oder NSAR in Monotherapie intrakranielle Blutungen auslösen können.

 Mehr Information zu diesen und anderen Arzneimittelwechselwirkungen finden Sie in der SCHOLZ Datenbank via www.scholz-datenbank.de bzw. www.eprax.de.

 [1] http://www.bmj.com/content/351/bmj.h3517

Zwei neue Wirkstoffe im Bereich der Onkologie: Teil 2 – pharmakodynamische Interaktionen von Ceritinib

Im letzten Blog wurde bereits über Indikation und Wirkmechanismus von Ceritinib informiert, sowie die Wechselwirkungen des zweiten neuen onkologischen Wirkstoffes Lenvatinib beschrieben. Ceritinib weist im Vergleich zu Lenvatinib ein sehr viel höheres Wechselwirkungspotential auf. In diesem Blog wollen wir zunächst die pharmakodynamischen Interaktionen von Ceritinib betrachten. Diese können z.B. das Herz und den Blutzucker betreffen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ceritinib mit anderen bradykard-wirkenden Arzneimitteln wie z.B. Betablockern, kann es zu einer Verstärkung der bradykarden Wirkung kommen.

Weiterhin wurde unter Ceritinib eine QT-Zeit-Verlängerung beobachtet. Dies ist besonders kritisch bei Patienten, die Risikofaktoren für eine QT-Zeit-Verlängerung aufweisen und die weitere Arzneimittel einnehmen, welche ebenfalls das QT-Intervall verlängern können, besonders vorsichtig sein.

Ceritinib kann auch Hyperglykämien verursachen. Somit kann die Wirkung von Antidiabetika abgeschwächt werden. Besonders hoch ist das Hyperglykämie-Risiko in Verbindung mit einer Steroid-Therapie.

Gefahr durch Codein für Kinder und Jugendliche – aktuelle Risikominimierungsmaßnahmen

Die Anwendung des Antitussivums Codein bei Kindern und Jugendlichen ist bereits seit 2013 in kritischer Diskussion. Die EMA empfahl damals die Altersgrenze bei Codein-haltigen Arzneimitteln auf 12 Jahre anzuheben. Im April 2014 wurde eine neue Risikobewertung zu Codein hinsichtlich der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen auf europäischer Ebene eingeleitet [1]. Zuletzt hatte die Firma UCB-Pharma ihre Codein-Säfte und Tropfen aufgrund von Meldungen über Codein-bedingte Atemdepressionen bei Kindern im November 2014 aus dem Handel genommen [2,3].

Nun wurden aktuelle Risikominimierungsmaßnahmen des CMDh (Koordinierungsgruppe für dezentrale Verfahren und Verfahren der gegenseitigen Anerkennung) und des PARC (Ausschusses für Risikobewertung) der EMA veröffentlicht [1]:

  1. Codein ist kontraindiziert bei Kindern unter 12 Jahren
  2. Codein wird zur Behandlung von Husten bei Kindern und Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren mit ausgeprägten Atemwegsbeeinträchtigungen nicht empfohlen

Mit dieser Lektüre zum Wochenende wünscht Ihnen die ePrax AG einen schönen Maifeiertag und ein erholsames langes Wochenende!

Quellen:

[1] Aktuelle Meldung des BfArM zu Codeinhaltigen Arzneimitteln bei Kindern und Jugendlichen: http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/a-f/codein3.html?nn=3495918

[2] Rückruf Codein UCB 13.11.2014:

http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2014/info-codein.html

[2] http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=55095

 

Drug Safety Mail: QT-Zeit-Verlängerung unter Galantamin

Kurz nach dem Rote-Hand-Brief zur Minimierung des Risikos der QT-Zeit-Verlängerung durch Hydroxyzin (Atarax®) vom 14.04.2015, gibt es nun eine Drug Safety Mail der AKdÄ bezüglich einer QT-Zeit-Verlängerung durch das Antidementivum Galantamin. Bereits bekannt ist, dass Galantamin bei Überdosierung zu Torsade de Pointes, QT-Zeit-Verlängerung und ventrikulären Tachykardien führen kann. Aktuell gibt es einen neuen Fall, in dem bei einer 86-Jährigen Patientin eine QT-Zeit-Verlängerung unter Galantamin festgestellt wurde, nachdem sie dreimal kollabiert war.

Besondere Vorsicht ist daher geboten, wenn Galantamin gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben wird, die Torsade de Pointes auslösen können. Ggf. sollte hier eine EKG-Kontrolle durchgeführt werden. Weiterhin ist bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen Vorsicht angezeigt, da hier die Galantamin-Spiegel erhöht sein könnten. Weitere Risikofaktoren wie z.B. Elektrolytstörungen oder Bradykardien sollten ebenfalls beachtet werden.

http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/Bekanntgaben/Archiv/2015/20150417.html

Rote-Hand-Brief zu Hydroxyzin: Maßnahmen zur Minimierung des Risikos der QT-Zeit-Verlängerung

Das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung durch Hydroxyzin (Atarax®) ist schon länger bekannt. Warnhinweise sind bereits in der Fachinformation enthalten. In einem aktuellen Rote-Hand-Brief werden noch einmal weitere Einschränkungen zur Anwendung gemacht, um das Risiko für das Auftreten einer QT-Zeit-Verlängerung durch eine Hydroxyzin-Therapie zu minimieren. Dazu gehören Anwendungsbeschränkungen bei bestimmten Vorerkrankungen oder Risikofaktoren sowie die Definition von Maximaldosierungen für Erwachsene, alte Menschen und Kinder. Auch vor einer Komedikation mit Medikamenten, die Hypokaliämien oder Bradykardien auslösen können, wird gewarnt.

http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2015/20150414.pdf

Erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen bei Kombination von Sofosbuvir mit direkt wirksamen antiviralen Arzneimitteln und negativ chronotrop wirkenden Substanzen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir mit anderen direkt wirksamen antiviralen Arzneimitteln (DAA) wie z.B. Daclatasvir, Simeprevir oder Ledipasvir und Arzneimitteln, die den Herzschlag verlangsamen wie z.B. Amiodaron oder Betablocker kann es zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen, insbesondere zu schweren Bradykardien, kommen.(http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RI/2015/RI-sofosbuvir.html?nn=3495918)

Es existieren mehrere Fallberichte zu dieser Interaktion. Eine abschließende Bewertung des PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) der EMA (European Medicines Agency) steht noch aus.

Bis dahin wird für Patienten, die eine solche Kombination von Arzneimitteln erhalten, eine engmaschige EKG-Kontrolle empfohlen. Außerdem sollte besonders auf Symptome einer Bradykardie geachtet werden.

Neuer Wirkstoff Apremilast

Apremilast (Celgene®) ist ein niedermolekularer Inhibitor der Phosphodisesterase 4 (PDE-4) und wird zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis und Plaque-Psoriasis eingesetzt.

Die PDE-4 ist eine Phosphodiesterase, welche in entzündetem Gewebe in höherer Konzentration vorkommt und für zyklisches Adeosinmonophosphat (cAMP) spezifisch ist. Durch eine Erhöhung des cAMP-Spiegels in der Zelle wird die Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie TNF-α und bestimmten Interleukinen moduliert und letztendlich die Entzündungsreaktion vermindert.

Welche Interaktionen müssen bei einer Therapie mit Apremilast berücksichtigt werden?

Apremilast ist ein Substrat des Leberenzyms CYP3A4 und in geringerem Ausmaß von CYP1A2 und CYP2A6. Weiterhin wird Apremilast aber auch über CYP-unabhängige Stoffwechselwege metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Apremilast und starken Induktoren von CYP3A4 wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin oder Johanniskraut kann es zu verminderten Apremilast-Plasmaspiegeln und somit zu einem Wirkungsverlust kommen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung festgestellt. Apremilast kann also gefahrlos mit CYP3A4-Inhibitoren kombiniert werden, obwohl die gleichzeitige Anwendung mit einem CYP3A4-Induktor nicht empfohlen wird.

Neue Wirkstoffkombination: Ezetimib/Atorvastatin

Im März 2015 kommt mit Atozet® ein neues Kombinationsarzneimittel auf den deutschen Arzneimittelmarkt, welches eine Kombination aus Atorvastatin und Ezetimib (Atozet®) enthält. Es soll zur Behandlung der Hypercholesterinämie bei Patienten eingesetzt werden, die nicht ausreichend mit einer Statin-Monotherapie behandelt werden können. Für Atorvastatin wurde eine Reduktion der Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse nachgewiesen. Dieser Nachweis wurde allerdings bisher weder für Ezetimib noch für das Kombinationspräparat Atorvastatin/Ezetimib erbracht. Der tatsächliche Nachweis eines therapeutischen Nutzens bleibt also abzuwarten. Eine signifikant stärkere Senkung von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyceriden durch das Kombinationspräparat Atorvastatin/Ezetimib im Vergleich zu Atorvastatin alleine konnte allerdings nachgewiesen werden. Seit längerer Zeit gibt es bereits ein Arzneimittel in dem Ezetimib mit Simvastatin kombiniert wird.

Was ist im Bereich der Arzneimitteltherapiesicherheit bei dieser Wirkstoffkombination zu beachten?

Zwischen Atorvastatin und Ezetimib bestehen keine Interaktionen auf pharmakokinetischer Ebene. Allerdings wird die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin mit dem Auftreten von muskulären Erscheinungen wie z.B. Myopathien in Verbindung gebracht. Einzelfallberichte sind bekannt.

Myalgien, Myopathien und Rhabdomyolysen sind Nebenwirkungen, die sowohl bei Statinen, als auch bei Ezetimib auftreten können. Daher kann das Risiko für derartige Erscheinungen bei Kombination dieser Wirkstoffe erhöht sein.

Somit sollte diese Wirkstoffkombination nur mit größter Vorsicht bei Patienten verordnet werden, die Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse aufweisen, wie z.B. eine eingeschränkte Nierenfunktion, Lebererkrankungen, Muskelerkrankungen oder ein Alter von mehr als 70 Jahren. Weiterhin sollte der Patient über Warnsignale einer Myopathie bzw. Rhabdomyolyse aufgeklärt werden, wie z.B. Muskelschmerzen und Muskelkrämpfe einhergehend mit Unwohlsein und Fieber. Leberfunktionstests sind ebenfalls vor der Therapie und in regelmäßigen Abständen während der Therapie durchzuführen.

Weiterhin sind natürlich Wechselwirkungen beider Wirkstoffe mit anderen Arzneimitteln zu beachten, die wir als Wiederholung in unserem nächsten Blog näher beleuchten wollen.

Neue Wirkstoffkombination: Ezetimib/Atorvastatin

Im März 2015 kommt mit Atozet® ein neues Kombinationsarzneimittel auf den deutschen Arzneimittelmarkt, welches eine Kombination aus Atorvastatin und Ezetimib (Atozet®) enthält. Es soll zur Behandlung der Hypercholesterinämie bei Patienten eingesetzt werden, die nicht ausreichend mit einer Statin-Monotherapie behandelt werden können. Für Atorvastatin wurde eine Reduktion der Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse nachgewiesen. Dieser Nachweis wurde allerdings bisher weder für Ezetimib noch für das Kombinationspräparat Atorvastatin/Ezetimib erbracht. Der tatsächliche Nachweis eines therapeutischen Nutzens bleibt also abzuwarten. Eine signifikant stärkere Senkung von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyceriden durch das Kombinationspräparat Atorvastatin/Ezetimib im Vergleich zu Atorvastatin alleine konnte allerdings nachgewiesen werden. Seit längerer Zeit gibt es bereits ein Arzneimittel in dem Ezetimib mit Simvastatin kombiniert wird.

Was ist im Bereich der Arzneimitteltherapiesicherheit bei dieser Wirkstoffkombination zu beachten?

Zwischen Atorvastatin und Ezetimib bestehen keine Interaktionen auf pharmakokinetischer Ebene. Allerdings wird die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin mit dem Auftreten von muskulären Erscheinungen wie z.B. Myopathien in Verbindung gebracht. Einzelfallberichte sind bekannt.

Myalgien, Myopathien und Rhabdomyolysen sind Nebenwirkungen, die sowohl bei Statinen, als auch bei Ezetimib auftreten können. Daher kann das Risiko für derartige Erscheinungen bei Kombination dieser Wirkstoffe erhöht sein.

Somit sollte diese Wirkstoffkombination nur mit größter Vorsicht bei Patienten verordnet werden, die Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse aufweisen, wie z.B. eine eingeschränkte Nierenfunktion, Lebererkrankungen, Muskelerkrankungen oder ein Alter von mehr als 70 Jahren. Weiterhin sollte der Patient über Warnsignale einer Myopathie bzw. Rhabdomyolyse aufgeklärt werden, wie z.B. Muskelschmerzen und Muskelkrämpfe einhergehend mit Unwohlsein und Fieber. Leberfunktionstests sind ebenfalls vor der Therapie und in regelmäßigen Abständen während der Therapie durchzuführen.

Weiterhin sind natürlich Wechselwirkungen beider Wirkstoffe mit anderen Arzneimitteln zu beachten, die wir in unserem nächsten Eintrag näher beleuchten wollen.

Mehr Information zu diesen und anderen Wechselwirkungen finden Sie in der SCHOLZ Datenbank via www.scholz-datenbank.de bzw. www.eprax.de.

Zwei neue Virustatika: Mehrere Wirkstoffe mit hohem Interaktionsrisiko – Ombitasvir und Paritaprevir näher beleuchtet

Wie unserem letzten Beitrag bereits zu entnehmen war, kommen im Februar mit Viekirax® (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir) und Exviera® (Dasabuvir) zwei neue Arzneimittel zur Behandlung der chronischen Hepatitis C auf den deutschen Arzneimittelmarkt.

Da die enthaltenen Wirkstoffe jeweils mehrere Transportproteine wie z.B. den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (P-gp), das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) oder die hepatischen Anionentransporter vom Typ OAPT1B sowie Enzyme des Cytochrom P450-Systems beeinflussen, ist die Zahl der möglichen Interaktionen hoch. Das Interaktionspotential von Ritonavir ist bereits seit langem bekannt. Der Wirkstoff Dasabuvir wurde im letzten Beitrag näher beleuchtet.

Heute wollen wir die Kinetik und das Wechselwirkungspotential der beiden neuen Wirkstoffe Ombitasvir und Paritaprevir des Präparates Viekirax® näher betrachten:

Wie Dasabuvir sind Paritaprevir und Ombitasvir Inhibitoren der UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1). Sowohl Ombitasvir, als auch Paritaprevir und Dasabuvir können somit den Plasmaspiegel von UGT-Substraten wie z.B. Furosemid erhöhen.

Paritaprevir ist – im Gegensatz zu Ombitasvir – zusätzlich ein Inhibitor des Efflux-Transporters P-Glycoprotein (P-gp), des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) und der hepatischen Anionentransporter OATP1B1/1B2 und 1B3. Die Hemmung der hepatischen Anionentransporter spielt bei Interaktionen mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren eine wichtige Rolle. Paritaprevir kann auf diese Weise den Plasmaspiegel von einigen Statinen erhöhen, was bekanntlich schwere Myopathien, Rhabdomyolyse und akutes Nierenversagen zur Folge haben kann. Auch mit anderen OATP1B-Substraten wie Valsartan, Fexofenadin und Repaglinid ist Vorsicht geboten.